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中藥噴劑的發(fā)展及相關(guān)顆粒測試淺析
來源：
作者：
中藥噴劑的發(fā)展及相關(guān)顆粒測試淺析
濟南微納顆粒儀器股份有限公司
任中京 付善任
摘要：本文綜述了中藥噴劑的特點及分類，噴劑及相關(guān)領(lǐng)域的研究進展，并介紹了噴劑的質(zhì)量控制方法，著重探討了霧滴顆粒大小的檢查手段。
關(guān)鍵詞：噴霧劑；顆粒測試；激光粒度儀
1. 醫(yī)藥噴劑的行業(yè)現(xiàn)狀
醫(yī)藥噴劑近年來發(fā)展較快，其作用機理及低毒副作用受到越來越多人的青睞，包裝容器、生產(chǎn)設(shè)備、工藝與技術(shù)等也不斷改進，應(yīng)用范圍、產(chǎn)品種類不斷增加。作為肽類及蛋白類藥物非注射給藥系統(tǒng)的一種，醫(yī)藥噴霧劑越來越受到研究者的重視，目前廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。【1,2】
氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑是密切聯(lián)系又有巨大差異的三種劑型。氣霧劑靠拋射劑驅(qū)動；粉霧劑依賴人呼吸作動力，以吸入為主；噴霧劑則是一種獨特的劑型，有霧化給藥的優(yōu)勢及特點，還避免了使用拋射劑，特別使用于皮膚、黏膜、肢體表面、腔道等部位給藥。隨著近幾年來氣霧劑拋射劑氟利昂禁用，很多氣霧劑產(chǎn)品也在學(xué)習(xí)噴霧劑的工藝思路，噴霧劑得到了較快的發(fā)展。
中藥噴劑是中國特有的劑型，即可發(fā)揮中醫(yī)藥組方的優(yōu)勢，又可展示細微液滴遞藥的特點，臨床應(yīng)用方便，療效確切，得到普遍認可。據(jù)統(tǒng)計，截至2007-02底，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了43張中藥噴霧劑注冊證，其中燒傷噴霧劑3張，口腔炎噴霧劑4張，是同品種中申報最多的，其余品種均各對應(yīng)一張批文。從品種的角度，我國中藥噴霧劑種類很多，品種覆蓋范圍較廣，與化學(xué)藥品噴霧劑產(chǎn)品不相上下【3】，從實際角度來說，中藥噴劑有以下幾個特點。
1. 適應(yīng)癥分布較廣。所有中藥噴霧劑品種中以治療口腔和咽喉炎的最多，有11個：活血止痛、治療跌打損傷的7個，治療心絞痛的3個，燒燙傷的4個，鼻炎的4個，婦科用藥3個，感冒藥4個，痔瘡1個，皮膚病1個。體現(xiàn)了中藥的特色和專長。用法以外用和腔道為主。
2. 配方粗糙，質(zhì)量標準不高。由于噴劑多以溶液、混懸液、乳液等形式遞送，配方相對簡單，質(zhì)量控制指標較化學(xué)藥品噴劑要寬泛粗糙。
3. 品種規(guī)模小，無巨無霸產(chǎn)品。38個品種分布在35家藥廠生產(chǎn)，產(chǎn)值和利潤微薄，在企業(yè)中與其他品種相比一般無足輕重。
2. 中藥噴劑的發(fā)展前景
中藥傳統(tǒng)的湯劑、散劑已經(jīng)越來越難以適應(yīng)現(xiàn)代社會快節(jié)奏的生活方式和臨床應(yīng)用的需要，各種新開發(fā)的劑型在某種程度上已經(jīng)替代中藥飲片的使用。在我國，中藥噴劑起步雖晚，但發(fā)展較快。今年來，隨著中藥行業(yè)的發(fā)展，噴霧容器日趨完善，中藥噴劑的制備工藝日趨成熟，在局部、全身、呼吸道疾病治療等方面應(yīng)用更加廣泛，充分顯示其獨到的優(yōu)勢，以成為了中藥藥劑領(lǐng)域的一個重要分支。
2.1新的拋射系統(tǒng)
傳統(tǒng)的拋射劑為氟利昂，因其對臭氧層的破壞而被禁止使用。國內(nèi)外各大制藥公司對新型拋射劑進行了大量的研究【4.5】，主要集中在不含氯的氟帶烷烴及低分子量可液化的烷烴。前者可用于吸入用氣霧劑的拋射劑；后者僅限用于外用或環(huán)境消毒、殺菌用氣霧劑，其中局部應(yīng)用的有治療燒傷、小創(chuàng)傷、感染、哮喘、殺菌消毒、各種皮膚疾患等的氣霧劑。國家食品藥品監(jiān)督管理局批準可用于藥用氣霧劑的跑設(shè)計和有七氟丙烷、四氟乙烷及二甲醚等。
2.2新的產(chǎn)品
氣霧劑產(chǎn)品已從原來哮喘治療藥物增加到抗生素藥物、心血管藥物、抗病毒藥物、鎮(zhèn)痛藥物、鎮(zhèn)靜藥、外用消炎鎮(zhèn)痛藥、植物激素類藥物氣霧劑等【6-9】。氣霧劑用于肽類及蛋白類藥物的吸入或鼻腔給藥，從而代替注射給藥途徑的研究也越來越多。目前，國際上正在研究將藥物與拋射劑在耐壓容器中混合后，將混懸液直接經(jīng)閥門充入氣霧劑容器中的工藝，而中成藥氣霧劑研究也是一個熱點。
2.3肺部給藥藥代動力學(xué)及生物利用度
經(jīng)肺吸入的藥用氣霧劑需對藥物經(jīng)肺吸入的量進行量化，氣霧劑粒子在肺部的分布及達到肺深部的量（肺部生物利用度）對其療效有重要影響，因而在生物利用度方面及肺部給藥代動力學(xué)方面的研究越來越多。肺部給藥吸收促進劑的研究包括促進劑的選擇、作用原理、毒性、刺激性等，利用脂質(zhì)體、蛋白、微球及高分子材料來延長藥物在肺部停留時間及釋放時間。
2.4新的耐壓包裝系統(tǒng)、粉末吸入劑及氣霧劑附加裝置
目前研究重點在新的閥門系統(tǒng)、劑量調(diào)節(jié)閥、手動閥裝置、兩元罐裝置、自動吸入觸動裝置、新粉末吸入裝置等方面。
2.5氣霧劑容器
可用于氣霧劑容器的材料有馬口鐵、鍍鋅鐵、鋁、樹脂、橡膠、玻璃以及復(fù)合材料等，氣霧劑容器的結(jié)構(gòu)（如整體、二片式、三片式、雙層容器、二重容器）、規(guī)格、外形和功能等方面的研究也有進展。樹脂、橡膠等材料制作的氣霧劑容器也正逐步為人們所認知、接受，也將會有新的發(fā)展。
3. 中藥噴劑的機遇與挑戰(zhàn)
3.1困難和挑戰(zhàn)
3.1.1質(zhì)量標準 中藥噴霧由于質(zhì)量標準和成分的復(fù)雜性，困難重重【10】。質(zhì)量標準是產(chǎn)品質(zhì)量的標尺，沒有高嚴的質(zhì)量標準，就很難談及中藥噴劑的大發(fā)展。
3.1.2 吸收和作用機理 譬如比用噴霧劑對于鼻腔纖毛運動的影響和鼻粘膜毒性、外用噴霧劑的經(jīng)皮過程等[11]。
3.1.3配方和工藝 配方涉及到藥效的合理而科學(xué)認定；工藝則設(shè)計活性成分的富集、保護和遞送，還送容器、閥門、遞送泵、材料等多重因素影響。
3.2機遇和前景
3.2.1機遇 中藥噴霧面臨著機遇：①霧化給藥的形式獨特而不可替代，工藝先對簡單[12]；②氣霧劑由于拋射劑替代問題遭遇困境；③粉霧劑在微粉化、穩(wěn)定性、遞送可靠性方面都有難以克服的障礙；④與化學(xué)藥品比：安全且配方來源廣泛。
3.2.2前景 良好的機遇使重要噴霧成為近年研發(fā)的熱點。其具有廣闊的前景：①中藥噴劑近幾年會有巨大發(fā)展，噴霧劑將成為霧化給藥體系的主導(dǎo)。②適宜于噴劑的活性組分和天然提取物成批涌現(xiàn)。植物化學(xué)的飛速發(fā)展，發(fā)掘了眾多活性組分或提取物，可考慮采用噴霧劑發(fā)揮獨特遞送效果。如鬼臼素噴霧劑[13]。③名優(yōu)特中藥改為噴霧劑是捷徑。有人利用蜂膠成膜性快，殺菌性強及促進黏膜新生的作用，佐以其它成分，職稱噴霧劑方式，治療口腔潰瘍[14]。復(fù)方土牛膝口腔噴霧劑[15]，清開靈噴霧劑[16]都是正在研發(fā)的例子。④中藥噴劑將首先在口腔咽喉炎、鼻炎、燒燙傷、感冒等治療領(lǐng)域獲得突破。
4.中藥噴劑的質(zhì)量控制
《中國藥典》規(guī)定溶液型噴霧劑藥液應(yīng)澄清，乳劑型噴霧劑液滴在介質(zhì)中應(yīng)分散均勻，混懸型噴霧劑藥物細粉與附加劑充分混勻。非定量閥門噴霧劑應(yīng)作噴射速率、噴出總量檢查，定量閥門噴霧應(yīng)作每瓶總掀次、每掀噴量或每掀主藥含量檢查，吸入用混懸噴霧劑應(yīng)作粒度檢查。詳見附件一。這里著重介紹一下噴劑粒度檢查的方法及意義。
吸入用氣霧劑的生成及其在人肺部的沉積取決于許多因素，如氣霧劑顆粒的理化性質(zhì)、釋藥裝置的設(shè)計原理和特性、患者的呼吸模式以及人肺部的形態(tài)等。氣霧劑特性包括顆粒的大小分布、氣霧速度和呼濕性等，中國藥典2010年版二部附錄中規(guī)定供吸入用的藥物氣霧劑的粒徑應(yīng)小于10μm。目前吸入劑粒度分布的測定方法有顯微鏡測定法、慣性撞擊器法、激光散射測定法、飛行時間空氣動力學(xué)粒徑分布測定法。
顯微鏡測定法是最古老、最直接的顆粒大小測定方法，也是唯一可以觀察和測量單個顆粒的方法，是測量粒度的最基本方法。其中光學(xué)顯微鏡的測試范圍在0.3-200μm，透射電子顯微鏡的測試范圍在1nm-5μm，掃描電子顯微鏡的測試范圍是大于10nm。顯微鏡法測量的樣品量極少，取樣和制樣時，要保證樣品有充分的代表性和良好的分散性。但由于其取樣太少，很難代表所測顆粒的平均水平。
慣性撞擊器法是利用慣性撞擊的原理，按粒徑大小分離藥物顆粒的方法，與其他方法相比，能對不同粒徑范圍內(nèi)的活性藥物成分予以定量，所測定的霧滴大小分布系指從吸入器中釋放的其空氣動力學(xué)霧滴直徑小于一定大小的藥物占每劑藥物含量的比率。
儀器裝置 如下圖一所示。
圖一 霧滴（粒）分布測定裝置圖
A：橡膠接口，連接吸入裝置。B：模擬喉部，由改進的50ml圓底燒瓶制成，入口為29/32磨口管，出口為24/32磨口塞。C：模擬頸部。D：一級分布瓶，由24/29磨口100ml圓底燒瓶制成，出口為14/23磨口管。E：連接管，由14口磨口塞與D連接。F：出口，接流量計，上有塑料螺紋帽（內(nèi)含墊片）使E與F密封。G：噴頭，由聚丙烯濾器制成，濾器底部有4個直徑為1.85mm±0.125mm的噴孔，噴孔中心有一直徑為2mm、凸出2mm的凸出物。H：二級分布瓶，24口250ml錐形瓶。
撞擊器法是目前吸入制劑體外霧滴分布測定最經(jīng)典的方法，也是各國藥典評價吸入制劑霧滴分布推薦使用的方法。但工作量大、耗費時間，其中空氣流速是影響測定的主要因素。
飛行時間空氣動力學(xué)粒徑分布測試方法是通過精密的飛行時間技術(shù)來實時測量粒子的空氣動力學(xué)粒徑。其粒徑測量范圍達到0.5-20μm。由于基于飛行時間的空氣動力學(xué)粒徑計數(shù)僅僅與粒子形狀相關(guān)，從而避免了折射系數(shù)的干擾。
激光散射測定法主要是利用激光粒度儀進行測試。激光粒度儀是根據(jù)激光散射原理。當(dāng)入射光照射在顆粒上會散射出一定頻率的散射光，這種散射光與顆粒的粒徑有關(guān)，對散射光進行有關(guān)計算即可得出顆粒的粒度信息。
激光散射法是目前應(yīng)用最廣泛的粒度測試方法，其優(yōu)點包括：1.測量范圍廣，可以測量微米至納米級的顆粒，這也正是當(dāng)今粒度測試涉及的主要區(qū)間；2.由于光的透射性，可以實現(xiàn)非接觸測試，對被測樣品的干擾很小，從而減小了測試的系統(tǒng)誤差；3.激光散射法中，光電轉(zhuǎn)換元件的響應(yīng)時間很短，可以實現(xiàn)快速測試；4.激光散射法與計算機配合使用，易于實現(xiàn)測試過程的自動化；5.重復(fù)性好，平均粒徑的典型精度可達1%以內(nèi)；6.操作簡便。
激光粒度儀集成了激光技術(shù)、現(xiàn)代光電技術(shù)、電子技術(shù)、精密機械與計算機技術(shù)等，是目前顆粒測試領(lǐng)域的主要儀器。其中在噴霧粒度分布的測試中，國內(nèi)代表產(chǎn)品為濟南微納公司生產(chǎn)的Winner311xp。該款儀器是專門針對霧滴粒度測定而專門設(shè)計開發(fā)的臺式噴霧激光粒度儀，采用了激光散射原理，進行不接觸測量，具有重復(fù)性好，數(shù)據(jù)準確，操作簡便的優(yōu)點。Winner311xp的測試范圍在0.1-100μm，且準確性、重復(fù)性誤差都小于3%。Winner311xp采用的是半導(dǎo)體激光器，波長為650nm，且儀器采用了管式開放結(jié)構(gòu)，保障噴霧場的通暢，不易污染，易于清洗。其工作原理如下圖二：
圖二：微納激光粒度分析儀工作原理框圖
A：紅點狀激光器，波長650nm。B：擴束鏡。C：付氏鏡。D：透鏡。E：大透鏡。F：小探頭。G：大探頭。
Winner311xp全量程采用Mie氏散射原理及無約束自由反演技術(shù)，對任意分布的顆粒群均可給出真實的結(jié)果，有效的提高了儀器的實用性。采用了傅里葉變換專利技術(shù)、單光束雙鏡頭技術(shù)和設(shè)計多角度輔助探測器，能夠有效采集測試量程所對應(yīng)的各個角度的散射光，實現(xiàn)全量程內(nèi)的測試準確度和可靠性。用戶還可以在測試過程中自定義分析參數(shù)，根據(jù)粒徑求百分比，根據(jù)百分比求粒徑或根據(jù)粒徑區(qū)間求百分比，以滿足對粒度測試的不同的表征方式。[17]
使用激光粒度儀測試霧滴的粒度分布操作簡單，且結(jié)果準確，目前也逐步為大多數(shù)企業(yè)所接受，越來越多的企業(yè)開始使用激光粒度儀來進行顆粒的粒度控制。
5.總結(jié)
中藥噴劑以其劑量小、療效快、使用方便的特點，及定位靶向的作用，和能夠適用于治療上呼吸道疾病、各種腔道疾病、外傷內(nèi)傷以及全身性疾病，成為了中藥治療急癥的一條新途徑。我國藥學(xué)工作者近年來在這方面也做了很多的研究工作，已有一批產(chǎn)品投放市場，并取得了較好的經(jīng)濟效益與社會效益。
當(dāng)然，中藥噴劑的優(yōu)勢要在臨床上充分發(fā)揮出來，仍有大量工作要做，例如中藥噴劑的研究應(yīng)在中藥配方和工藝優(yōu)選上加大功夫。中藥配方不僅考慮功能主治，還應(yīng)考慮藥味、藥效、藥量、所含成分的活性，選擇少而精的藥物，制備方法上不僅考慮去粗存精的傳統(tǒng)工藝，還應(yīng)考慮提取有效部位的或有效成分的特殊工藝，選擇先進合理的工藝流程，才有可能制備出劑量小、藥效強、色澤淺的中藥噴劑，以保證其臨床療效。我們相信，只要采取科學(xué)的方法，積極運用先進的高新技術(shù)，中藥噴劑的新品種會不斷涌現(xiàn)，以滿足臨床用藥的需要，逐步解決中藥治療急癥的難題。
在噴劑霧滴粒度測試方面，激光粒度儀的應(yīng)用也會隨著中藥噴劑行業(yè)的發(fā)展而使用的越加頻繁，以其在粒度控制方面的優(yōu)勢使得噴劑得到更好的粒度控制，達到更好的療效。
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